La anemia en el paciente postrasplantado se define de acuerdo a la Organización Mundial de la Salud (OMS) y a la Sociedad Americana de Trasplantes (AST por sus siglas en inglés American Society of Transplantation) de acuerdo a los siguientes puntos de corte en los valores de hemoglobina (Hb): <13,0 g/dL en hombres, <12,0 g/dL en mujeres y <11,0 g/dL para definir anemia grave en ambos sexos ^{1 ),( 2} .

Una revisión descriptiva sobre el síndrome anémico realizada en 2021, muestra que ésta es dos veces más frecuente en personas con Enfermedad Renal Crónica (ERC) en un 15,4%, que en la población general con un 7,6%; su prevalencia aumenta conforme avanza el estadio de ERC en que se encuentre ³ . Los datos más recientes de la Encuesta Nacional del Examen de Salud y Nutrición (NHANES por sus siglas en inglés: National Health and Nutrition Examination Survey) mostraron que los niveles de Hb comienzan a descender a medida que desciende la Tasa de filtración glomerular (TFG). Como cabe esperar, la anemia es una complicación frecuente en los pacientes sometidos a Trasplante Renal (TR), con una frecuencia reportada de 20-51% durante el tiempo de la funcionalidad del injerto de acuerdo a un análisis realizado en 2019 ^{3 )-( 5} .

Desde el momento en el que el riñón donado comienza a funcionar en el paciente receptor, se ha visto un incremento en el valor de la Hb, y esto se debe a que la eritropoyetina (EPO) comienza a ser producida por los fibroblastos intersticiales en la corteza renal, muy cerca de las células epiteliales tubulares y los capilares peritubulares para posteriormente unirse a los receptores de EPO homodímeros de los eritrocitos (encontrados en las células eritroides tempranas, proeritroblasto) ^{3 ),( 6} , se ha visto un incremento de los valores de la Hb a los 5 días, 6 meses y al año del trasplante, esto se explica por un buen flujo sanguíneo que pasa a través del injerto6. Sin embargo, los valores de Hb son dependientes inversamente con los valores de creatinina y por ende con la funcionalidad del injerto. De acuerdo a los mecanismos fisiopatológicos de los factores inducibles de hipoxia (HIF por sus siglas en inglés) ^{7 ),( 8} , se espera un mantenimiento de los niveles de EPO por el riñón nativo, lo cual permitiría mantener un nivel apropiado de EPO por un tiempo limitado en caso de que exista un rechazo renal. Aunque esto no siempre es posible debido a la función renal residual casi nula ⁸ .

Acorde a su clasificación podemos encontrar: anemia temprana, cuya principal causa es por deficiencia de hierro, secundario a una pobre ingesta, al agotamiento de las reservas antes del trasplante y por la pérdida de sangre durante el perioperatorio, una lenta producción de EPO por parte del injerto ^{8 ),( 9} . Por otro lado, en la anemia tardía, la cual se establece cuando la anemia persiste después del primer mes del trasplante, donde la causa principal es un fallo en la función del injerto ^{8 ),( 9} . Existen algunas causas que no dependen de la temporalidad como: supresión generalizada de la médula ósea por inmunosupresores, fármacos como cloranfenicol, ganciclovir o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, infecciones virales como: citomegalovirus, Epstein-Barr, parvovirus B19, aplasia pura de células rojas, síndrome hemolítico urémico, anemia hemolítica, incompatibilidad ABO, enfermedad de células falciformes, deficiencia de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa, lesión renal aguda por necrosis tubular o rechazo agudo ^{8 )-( 10} . En este artículo se mencionarán algunos aspectos importantes acerca de la diferencia existente entre los valores de Hb por sexo en los pacientes postrasplantados en relación con el sexo del donador, esto debido a que existen algunas condiciones relacionadas con el sexo, por ejemplo mayor masa nefronal en donadores hombres, en comparación con mujeres; en cambio la producción de hemoglobina no parece tener una influencia en la masa nefronal asociada al sexo del donante, como si lo es los niveles de creatinina, por lo que surge como objetivo evaluar el efecto del sexo de los donadores y receptores a un año después del trasplante en los valores de Hb.

Se analizó la base inicial de 914 pacientes, de los cuales se excluyen 109 por diversos motivos: defunción antes del año de seguimiento, pérdida del injerto renal y con ello cambio a otra terapia de reemplazo renal o pérdida de seguimiento dentro de la institución, quedando para el análisis 805 pacientes con injerto funcional y que a los 12 meses se contaban en sus análisis clínicos con el valor de hemoglobina.

El sexo masculino fue el más prevalente tanto en el grupo de receptores renales con 473 personas (58,80%), como en donadores con 408 (50,70%). La separación por grupos de acuerdo a la combinación por sexo fue la siguiente: grupo 1 de receptor masculino que obtuvieron el injerto de donador femenino fueron 244 binomios (30,31%), grupo 2 de receptor masculino de donador masculino fueron 229 binomios (28,45%), grupo 3 de receptor femenino de donador femenino fueron 153 binomios (19,00%) y grupo 4 de receptor femenino de donador masculino fueron 179 binomios (22,24%).

Cuando se hizo la separación entre los receptores renales de donante vivo (familiar, amigo, etc.) y aquellos receptores renales de donante fallecido con las medias de los valores de hemoglobina tanto antes del trasplante, como la Hb al año de la cirugía de trasplante, se observaron diferencias de las medias de Hb estos 2 grupos: p=0,001 en el caso de la Hb antes del trasplante renal y p=0,037 de la hemoglobina a los 12 meses del trasplante. Ver diferencia entre los grupos en la tabla 1, analizado por comparación de proporciones por columna.

Tabla 1

px: paciente; n:numero; Hb: hemoglobina; g: gramo; dL: decilitro; mg: miligramo; Cr: creatinina. p: valor significativo expresado en chi cuadrada, con diferencia entre grupos con comparación de proporciones por columna (a, b y c representa diferencias o similitudes entre los grupos). p*: valor expresado con Kruskal-Wallis, diferencia entre los grupos con U Mann Whitney. ß: variables cualitativas expresadas con frecuencia y porcentaje; ɣ: variables cuantitativas expresadas con mediana y rango intercuartílico 25-72.

En el caso de las variables cuantitativas, también existió diferencia entre los 4 grupos en la edad de los donantes (p=0,001), la Hb pretrasplante (p=0,006), la creatinina a los 12 meses (p=0,014) y Hb a los 12 meses (p=0,001), en el caso de todas estas variables se representa por U de Mann Whitney donde se encuentran las diferencias en la tabla 1. No existió una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en el caso de la edad de los receptores (p=0,407).

El comportamiento de la Hb partiendo de la mediana previo al trasplante renal comparado con la Hb a los 12 meses después del evento quirúrgico se observa en la figura 1, en el caso del grupo 1 (masculino de femenino) la elevación fue de 3,9 g/dL, situándose en 15,2 g/dL con un rango intercuartílico 25-75 (RIC 25-75) 13,7-16,0 g/dL, el grupo 2 (masculino de masculino) también se situó al año con una mediana por arriba de 15 gramos con 15,2 g/dL (RIC 25-75 de 13,4-16,6 g/dL) con elevación de 5 g. En el caso del grupo 3 (femenino de femenino) el aumento pretrasplante a los 12 meses fue de 3,1 g/dL, con una mediana de 14,0 g/dL (RIC 25-75 de 12,4-15,3 g/dL); el grupo que menos representó una elevación fue el grupo 4 (femenino de masculino) con 2,6 g/dL, quedando su mediana al año en 13,5 g/dL (RIC 25-75 de 12,5-14,8 g/dL). Ver figura 1.

Figura 1

En el análisis de regresión logística para evaluar el riesgo de Hb menor de 12,00 g/dL al año de seguimiento se incluyeron los 4 grupos por el sexo combinado de los binomios, la obtención del riñón por donante fallecido, creatinina sérica a los 12 meses, y la edad del receptor. Dentro de estas variables las que mostraron riesgo estadísticamente significativo fue el recibir un riñón de donante fallecido para cursar con anemia al año de seguimiento con un odds ratio (OR) de 2,28 con un intervalo de confianza al 95% (IC 95%) de 1,39 a 3,73, con p=0,001. Del mismo modo por cada gramo de elevación de creatinina el riesgo de tener anemia tuvo un OR de 2,61 (IC 95% 1,96-3,48, p=0,001), también receptor femenino que recibió de un donador femenino con un OR de 2,14 (IC 95% 1,08-4,26, p=0,029) y por último el receptor femenino de donador masculino con un OR de 3,26 (IC 95% 1,69-6,29, p=0,000). Las variables del modelo sin significancia fueron la edad del receptor (p=0,160) y el receptor masculino de donador masculino (p=0,857). Ver tabla 2.

Tabla 2 /

ß: coeficiente de determinación; OR: odds ratio; IC 95%: intervalo de confianza al 95%, mg: miligramo; dL: decilitro.

En nuestro estudio, de un total de 805 pacientes, el 71,40% (n=575) presentó una Hb menor a 12,00 g/dL y el 28,60% (n=230) una Hb mayor a 12,00 g/dl antes de ser trasplantados. A los 12 meses del trasplante, el 86,70% (n=698) de la población obtuvo una Hb mayor a 12,00 g/dl y el 13,30% (n=107) menor a 12,00 g/dl. De acuerdo con nuestros resultados, la prevalencia de pacientes con Hb menor a 12,00 g/dL, disminuye durante el primer año postrasplante. Otros estudios confirman la disminución de la prevalencia, sin embargo, los porcentajes difieren de forma significativa. En el estudio de Jeong y col ¹¹ , se encontró una media de Hb al año de 13,64 g/dL contra 10,53 g/dL de Hb al momento del TR con una disminución de la prevalencia de anemia, según los criterios de la OMS, de 88,04% a 72,77%. En el estudio de Jones y col ¹² , la prevalencia disminuyó de 88,60% al mes a 49,30% al año y 44,30% a los 24 meses con una media de Hb de 10,70 g/dL, 12,40 g/dL y 12,50 g/dL respectivamente. En un estudio retrospectivo en el Centro Médico Nacional en la Ciudad de México en 2013 ¹³ , la media de Hb pretrasplante fue de 10,69 g/dl y un año después de 14,45 g/dL, disminuyendo la prevalencia de anemia de 76,60% a 12,90% al año tomando como valor de referencia la Hb menor a 12,00 g/dl. La variabilidad de los resultados en los estudios anteriores puede atribuirse al enfoque en la prevalencia de anemia y por lo tanto a la diferencia en el punto de corte de acuerdo al sexo para definirla. En contraste, nuestro estudio cuenta con un enfoque en la elevación de Hb al año por sexo tanto del donador como del receptor.

De acuerdo con los resultados obtenidos, los factores de riesgo para presentar una Hb menor a 12,00 g/dL al año de seguimiento fueron: 1) recibir un riñón de donante fallecido, 2) elevación de la creatinina, 3) receptor femenino que recibió de un donador femenino y 4) receptor femenino de donador masculino. Lim y col ¹⁴ , identificaron que los factores de riesgo a los 6 meses después del TR fueron: sexo femenino, retraso de la función del injerto, saturación de transferrina menor al 10%, tratamiento con inmunoglobulina intravenosa y proteinuria, además por cada incremento en 5,0 ml/min/m2 en la TFG fue asociada con disminución del 19% de probabilidades de tener anemia a los 6 meses. A los 12 meses, los factores de riesgo fueron el sexo femenino, función del injerto, infección reciente, saturación de transferrina 10% y proteinuria. R Marcen y col ¹⁵ , encontraron 3 variables significativas relacionadas con anemia: inmunosupresión con ciclosporina, creatinina sérica al egreso y albúmina sérica a los 12 meses. Estos hallazgos sugirieron que la calidad del órgano trasplantado y los componentes de desnutrición/inflamación podrían ser factores de riesgo que determinan la incidencia de anemia a 1 año, Jeong y col ¹¹ , determinaron que los factores de riesgo para anemia al año del trasplante fueron: donador fallecido, receptor femenino, donador femenino, Hb del donador, ferritina al momento del trasplante y al año, saturación de transferrina al año, TFG al año, albúmina al momento del trasplante y al año y proteína C reactiva (PCR) al año, Jones y col ¹² , describieron factores independientes asociados con elevación de Hb que incluyen: sexo masculino, TFG, nivel sérico de bicarbonato, uso de Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) y aquellos predictores independientes de disminución de Hb fueron raza afroamericana, niveles de hierro, uso de agentes estimuladores de la eritropoyesis y dosis de prednisona mayores a 10 mg/día. La mayoría de los estudios ^{7 ),( 14 ),( 15} coinciden en que el sexo femenino del receptor representa un factor de riesgo para anemia, el sexo del donador no se toma en cuenta en la mayoría de los estudios anteriores, sin embargo, Jeong y col ¹¹ , en contraste con nuestros resultados, identifican al donador femenino como un factor de riesgo. Además, otros factores como la disminución en la TFG y los niveles altos de Cr se han relacionado con anemia en el paciente postrasplantado de acuerdo a los estudios presentados anteriormente ^{11 ),( 12} .

Dentro de los mecanismos que diferencian los niveles de Hb entre hombres y mujeres encontramos: los regulados por testosterona, el rol de la hepcidina, el efecto de los estrógenos, y los niveles de 2,3 difosfoglicerato. Se ha propuesto que la testosterona estimula indirectamente la eritropoyesis al aumentar la masa muscular en hombres ¹⁶ , en el caso de nuestro estudio este efecto cobra sentido al observarse mayores valores de hemoglobina en los receptores hombres, donde los valores de testosterona son más altos y se regularizan posterior al trasplante renal; del mismo modo aumenta la producción de eritrocitos al estimular mediante receptores androgénicos a los eritroblastos aumentando su sensibilidad a la eritropoyetina y la captación de hierro por las células eritroides ¹⁷ , de ahí que la diferencia de los receptores hombres al año con las mujeres oscile entre 1,20 a 1,70 g/dL en nuestro estudio; así favorece hasta 65% de Hb mayor en comparación con las mujeres; se sugiere que los estrógenos inhiben la eritropoyesis al suprimir la producción de un precursor extrarrenal del factor estimulante de la eritropoyesis (ESF) que requiere activación por un mecanismo renal para la elaboración del ESF circulante funcional ¹⁸ . La hepcidina es un péptido producido por los hepatocitos en procesos infecciosos e inflamatorios, regula la absorción de hierro a nivel intestinal y su distribución corporal mediante la supresión de ferroportina en la membrana celular (único exportador de hierro celular); impide el uso de hierro absorbido o almacenado para la eritropoyesis por parte de la médula ósea ¹ , esta situación en el contexto de nuestro estudio es difícil de evaluar, sin embargo es conocido que los depósitos de hierro son diferentes por sexo, siendo menores en las mujeres, por lo que los niveles de hemoglobina pueden explicarse superiores en los hombres; para nuestro estudio los niveles promedio de hemoglobina en hombres fue de 15,20 g/dL y en las mujeres de 13,85 g/dL. Se ha demostrado que la testosterona aumenta la expresión de ferroportina esplénica, reduce la retención de hierro en macrófagos esplénicos y que el receptor de andrógenos unido a ligando se asocia a Smad1 y Smad4 para interrumpir la señalización de BMP/Smad (Proteínas morfogenéticas óseas/proteínas Smad) e inhibir la transcripción de hepcidina ¹⁹ . La presencia de 2,3 difosfoglicerato provoca una disminución de la afinidad de la Hb por el O2, este se encuentra en niveles más altos en mujeres, lo que explica menores concentraciones de Hb ²⁰ . Nuevamente un mecanismo que en el caso de nuestro estudio es difícil de comprobar, algo que puede prestarse a estudio futuro.

Los esfuerzos futuros para optimizar los niveles de hemoglobina deben centrarse en una mejor comprensión de los factores del receptor que subyacen a los resultados del trasplante, las características del receptor (sexo) y, en consecuencia, el impacto a largo plazo en el paciente postrasplantado. En relación a lo anterior, proponemos un estudio de casos y controles, donde se incluyan como variables edad y sexo del receptor y donador, altitud, tabaquismo, niveles de hemoglobina previos al trasplante, bilirrubina directa e indirecta, así como hipertensión arterial y diabetes mellitus. El resultado de dichas variables permitiría reforzar la explicación o no del seguimiento a un año en los valores de hemoglobina.

Dentro de las limitaciones del estudio no se realizó revisión de enfermedades crónicas no transmisibles ni infectocontagiosas previas en donadores y receptores, así mismo no se incluyó como variables toxicomanías como tabaquismo pasivo y/o activo. Se ignoró también la altitud y tipo de terapia previa al trasplante. Basado en estas limitantes, sugerimos un estudio prospectivo con control de todas las variables que potencialmente pueden influir.

Dentro de las conclusiones del trabajo está que la Hb y su producción no tiene una relación directa con la masa nefronal, como si lo tiene la reducción de los azoados, la depuración de creatinina, funciones endocrinológicas, entre otras; por lo que los niveles de Hb al año de realizado el trasplante renal parece tener más una relación con el sexo del receptor y la influencia hormonal.